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适用人群:
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用药方案:
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开展地区:
药物介绍
ISM3412是一款口服小分子蛋氨酸腺苷转移酶2α（MAT2A）抑制剂，其新颖的化学结构由英矽智能生成化学引擎Chemistry42采用基于配体的药物设计（LBDD）策略设计。MAT2A作为通用甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的主要生产者，在代谢和表观遗传学中具有重要作用。在近期研究中MAT2A被认为是甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失肿瘤的“合成致死”靶标，这种基因缺失在所有肿瘤中的发生概率高达15%。通过抑制MAT2A，有望调控影响细胞功能和存活的关键分子，最终减少PRMT5依赖性的mRNA剪接并诱导DNA损伤，从而对MTAP缺失的癌细胞产生选择性抗增殖作用。
药物作用机制
抑制MAT2A，减少PRMT5依赖的mRNA剪接并诱导DNA损伤，对MTAP缺失癌细胞产生合成致死作用。
研究药物：ISM3412胶囊（I期）
登记号：CTR20243737
试验类型：单臂试验
适应症：晚期/转移性实体瘤（二线及以上）
申办方：英矽智能科技（上海）有限公司
用药周期
ISM3412胶囊的规格：1mg、5mg、20mg；用法用量：口服，每天一次；用药时程：连续给药，28天一个周期。
入选标准
1、男性或女性受试者，签署知情同意书时年龄≥18岁。
2、患有经组织学确诊（原发性肝癌可接受影像学确诊）的确认MTAP纯合性缺失的不可切除局部晚期或转移性实体瘤，在接受标准治疗后疾病进展、对标准治疗不耐受或无标准治疗可用的受试者。
3、根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），在第1部分有可测量或可评估病灶，在第2部分有至少一个可测量靶病灶。
4、确证性基因检测提示MTAP纯合性缺失。
5、美国东部肿瘤协作组功能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分≤1。
6、经医学评估（研究治疗首次给药前7天内）确定器官功能良好。
7、能够提供已签署的ICF，遵守ICF和本研究方案中所列出的要求和限制条件。
排除标准
1、既往接受过其他MAT2A抑制剂和/或PRMT抑制剂治疗。
2、在首次研究给药前28天或5个半衰期内（以较短者为准）参加过其他治疗性临床研究、或接受过抗肿瘤治疗（大手术、宽野放疗、化疗或其他抗肿瘤治疗等）。
3、既往治疗的毒性尚未恢复至≤1级或基线水平（根据NCI CTCAE 5.0版评估）。
4、在过去3年内曾患有已确诊或需要治疗的另一种原发性肿瘤病史者（已接受充分治疗的局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，或目前处于完全缓解期的任何其他原位癌除外）。
5、合并有活动性吉尔伯特综合征，或有吉尔伯特综合征病史。
6、有骨髓增生异常综合征病史。
7、既往接受过实体器官或造血干细胞移植。
8、活动性中枢神经系统（CNS）原发肿瘤或未经治疗的CNS转移。
9、经研究者判断，存在重度或未控制的全身性疾病的证据（详见方案）。
10、不愿意或无法依从口服给药的要求，或存在胃肠道疾病如难治性恶心和呕吐，任何急性或慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过肠切除术等其他会妨碍药物充分吸收的情况。
11、正在接受不稳定剂量或增加剂量的皮质类固醇治疗。
12、首次研究给药前21天内使用抑酸剂（如质子泵抑制剂[PPI]和H2阻滞剂）治疗。
13、首次研究给药前14天内接受过中效或强效CYP3A4和CYP1A2抑制剂或诱导剂治疗。
14、对ISM3412或其辅料过敏，或对与ISM3412具有相似化学或生物结构或同类药有过敏反应史。
15、首次研究给药前30天内接受过任何减毒活疫苗接种。
16、研究者认为不适合参加研究的其他情况。
研究中心：（全国多中心）
北京、江苏、上海、广东
